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本书结合肿瘤免疫治疗基础与临床应用的新进展，在力求内容的准确度和前沿深度的基础上，详细和全面地介绍、分析和总结了CAR-T和TCR-T等基因修饰T细胞技术及其在临床上的应用，包括CAR-T和TCR-T基础知识、技术原理、临床应用与展望等。

本书可供从事医药卫生行业相关人士、生物医学工作者以及相关专业学生等参考和研读。

章肿瘤免疫治疗技术及原理1

节肿瘤免疫治疗简介1

一、肿瘤免疫治疗基础 1

二、肿瘤免疫治疗方法及进展简介6

三、全球肿瘤免疫治疗临床试验简介20

第二节基因修饰T细胞技术简介26

一、概述26

二、CAR-T细胞治疗时肿瘤抗原靶点的选择31

三、基因转染T细胞的方法32

四、CAR-T细胞治疗流程及质量控制33

第三节代CAR-T技术41

一、代CAR-T结构41

二、代CAR-T技术的临床应用43

第四节第二代CAR-T技术46

一、第二代CAR-T结构46

二、第二代CAR-T技术的临床应用49

第五节第三代和第四代CAR-T技术51

一、第三代CAR-T技术51

二、第四代CAR-T技术54

三、增强CAR-T细胞治疗疗效的其他策略57

第二章CAR-T细胞治疗血液系统肿瘤进展63

节概述63

一、血液系统肿瘤与CAR-T细胞治疗简介63

二、CAR-T治疗血液肿瘤靶抗原的选择64

第二节CAR-T细胞治疗急性白血病 67

一、急性淋巴细胞白血病67

二、CAR-T细胞治疗ALL临床试验分析68

三、CAR-T细胞治疗ALL文献报道分析68

四、CAR-T细胞治疗急性髓系白血病80

第三节CAR-T细胞在ALL治疗中存在的问题与展望83

一、CAR-T 细胞在ALL治疗中存在的问题83

二、CAR-T细胞在血液系统肿瘤治疗中的发展趋势85

第四节CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病91

一、慢性淋巴细胞白血病91

二、慢性髓性白血病97

第五节CAR-T细胞治疗淋巴瘤99

一、淋巴瘤概述99

二、CAR-T技术在淋巴瘤临床试验中的应用100

三、CAR-T治疗淋巴瘤展望105

第六节CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤109

一、多发性骨髓瘤概述109

二、CAR-T技术在MM临床试验中的应用109

三、CAR-T技术治疗MM展望116

第七节同种异体（供体）来源的CAR-T细胞119

一、供体淋巴细胞输注119

二、同种异体CAR-T细胞的临床试验120

第三章CAR-T细胞在实体瘤中的应用125

节CAR-T细胞治疗实体瘤概述125

一、CAR-T细胞治疗实体瘤临床试验概述125

二、CAR-T治疗实体瘤靶点的选择132

三、CAR-T细胞治疗实体瘤的肿瘤类型132

第二节CAR-T细胞在头颈部肿瘤治疗中的应用139

一、 成神经细胞瘤139

二、神经胶质瘤144

第三节CAR-T细胞在胸部肿瘤治疗中的应用154

一、 肺癌154

二、乳腺癌155

三、间皮瘤159

第四节CAR-T细胞在腹腔肿瘤治疗中的应用169

一、肝癌169

二、结直肠癌172

三、胰腺癌174

第五节CAR-T细胞在泌尿及生殖系统肿瘤治疗中的应用184

一、 卵巢癌184

二、肾癌189

三、前列腺癌191

第六节CAR-T细胞治疗骨肿瘤及皮肤软组织肿瘤198

一、 骨肉瘤和骨尤文肉瘤198

二、恶性黑色素瘤201

第七节可用于多种实体瘤的靶点204

一、 肝素酶靶点204

二、硫酸软骨素蛋白多糖4靶点204

三、受体酪氨酸激酶样孤儿受体1靶点205

四、其他靶点相关的临床试验205

第八节CAR-T细胞治疗实体瘤的现状和展望207

一、 靶点的选择207

二、CAR-T细胞在体内的增殖存活208

三、CAR-T细胞在体内的运输209

四、肿瘤微环境210

五、CAR-T细胞治疗实体肿瘤的展望211

第四章CAR-T细胞治疗并发症218

节CAR-T细胞治疗并发症概述218

一、CAR-T细胞治疗的主要并发症218

二、文献报道CAR-T细胞治疗并发症分析220

第二节细胞因子风暴225

一、细胞因子风暴的发现和标志性事件225

二、CRS 的发病机制227

三、CRS临床诊断229

四、CRS临床治疗231

五、CRS风险防控236

第三节CAR-T细胞治疗相关性脑病241

一、CRES的概念241

二、CRES的病理生理244

三、CRES诊断244

四、CRES治疗245

第四节噬血细胞综合征/巨噬细胞活化综合征249

一、CAR-T治疗相关性HLH/MAS249

二、CAR-T细胞治疗相关HLH诊断250

三、CAR-T细胞治疗相关HLH/MAS治疗建议251

第五节其他CAR-T治疗相关并发症253

一、脱靶效应253

二、基因整合突变256

三、B细胞发育不良257

第五章TCR-T细胞治疗研究进展261

节TCR-T细胞的定义与肿瘤识别261

一、抗原递呈262

二、TCR结构及其对pMHC的识别263

第二节TCR-T细胞治疗靶抗原的选择266

一、新抗原266

二、过表达抗原267

三、肿瘤-睾丸抗原267

四、组织分化抗原267

五、病毒抗原267

六、其他267

第三节TCR-T细胞治疗流程及影响因素268

一、TCR-T细胞治疗流程269

二、TCR-T细胞治疗的影响因素269

第四节TCR-T细胞临床试验及存在的问题273

一、TCR-T细胞治疗临床试验概述273

二、TCR-T细胞治疗血液系统肿瘤273

三、TCR-T细胞治疗实体瘤273

第五节TCR-T细胞治疗研究进展277

一、新抗原反应性TCR的鉴定277

二、CD4 TCR-T细胞的治疗作用277

三、TCRα链和β链连接序列的选择278

四、提高TCR膜表面表达效率278

五、TCR恒定区（C区）的选择279

六、其他降低TCR错配的策略279

七、增强T细胞活化信号279

八、提高TCR亲和性279

九、依赖MHC-Ⅰ类分子限制性TCR的CD4 T细胞280

十、延长TCR-T细胞的体内存活时间281

第六章CAR-T研究进展282

节基因修饰通用型CAR-T细胞的临床应用282

一、基因编辑技术简介283

二、基因编辑技术应用于CAR-T细胞治疗的基础研究286

三、通用型UCART19临床试验288

四、目前开展的基因改造CAR-T细胞的临床试验进展292

五、通用型CAR-T技术和临床应用展望293

第二节CAR-NK研究进展295

一、CAR-NK概述295

二、CAR-NK的结构特点和制备296

三、CAR-NK临床治疗试验现状300

四、CAR-NK展望302

第三节CAR-T细胞免疫治疗临床推广所面临的工程化挑战304

一、前言304

二、CAR-T的临床操作过程及工程化问题306

中英文对照及英文缩写322

王征旭，陆军总医院生物治疗中心，副主任医师、副教授，硕士生导师，1989年毕业于第四军医大学军医系6年制本科。1995年毕业于第三军医大学，获外科学硕士学位。1998年在第三军医大学和解放军军事医学科学院联合培养下获外科学博士学位。2000年在第二军医大学东方肝胆外科医院吴孟超院士指导下从事博士后工作。2002年至2009年在新加坡国家基因研究院（Genome Institute of Singapore）从事博士后研究，重点在胚胎干细胞转录调控和细胞重编程研究。2010年任北京军区总医院肝胆外科副主任医师，2011年12月任北京军区总医院生物治疗中心主任。

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编辑推荐

1. CAR-T细胞免疫治疗技术精要

2. CAR-T细胞免疫治疗技术临床应用

3. CAR-T细胞免疫治疗技术的困境

4. CAR-T细胞免疫治疗技术的进展

5. CAR-T细胞免疫治疗技术的工业化

前言

不同于传统化学药物的治疗模式，肿瘤免疫治疗的作用对象是免疫细胞，通过多种方法激发人体自身的免疫系统，动员自身免疫细胞去杀伤肿瘤。肿瘤免疫治疗也是近年来国际上医学领域前景的研究方向之一。2013年,《Science》杂志将肿瘤免疫治疗列为年度世界十大科技进展之首。2015年，世界生物医学领域三大杂志《Nature》《Science》《Cell》，纷纷出专辑报道肿瘤免疫治疗领域的进展。2018年度诺贝尔生理或医学奖分别授予美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesP.Allision）和日本京都大学教授本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他们在肿瘤免疫负向调控领域的杰出成就。肿瘤免疫治疗在经过多年的积淀后，已经到了腾飞和爆发的时代！2011年3月，世界上个免疫检验点药物百时美施贵宝公司的CTLA-4单抗ipilimumab（Yervoy）上市。2014年7月，第二个免疫检验点抑制剂PD-1/PD-L1单抗获美国FDA批准上市！PD-1/PD-L1单抗药物在癌症免疫治疗过程中，产生了令人无比震惊的临床治疗效果！2017年8月30日和10月18日，美国FDA分别批准了诺华和Kite Pharma的CAR-T细胞治疗药物上市，用于治疗急性淋巴细胞白血病和成人大B细胞淋巴瘤。这两个细胞治疗药物的获批，标志着CAR-T细胞治疗全新时代的到来，推动了肿瘤免疫治疗从传统辅助性治疗，逐渐进入到现代肿瘤治疗的主流！

党的十八大以来，习近平总书记高度重视人民健康安全。在2016年8月19日全国卫生与健康大会上，书记说：“没有全民健康，就没有全面小康。要把人民健康放在优先发展的战略地位，以普及健康生活、优化健康服务、完善健康保障、建设健康环境、发展健康产业为重点，加快推进健康中国建设，努力全方位、全周期保障人民健康”。书记在2017年10月18日党的十九大上讲到：“人民健康是民族昌盛和国家富强的重要标志。要完善国民健康政策，为人民群众提供全方位全周期健康服务”。干细胞、免疫治疗等生物技术，已写进国务院制定的国家系列发展规划中，如《“十三五”国家科技创新规划》《“健康中国2030”规划纲要》《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》等。目前在ClinicalTrials网站注册的CAR-T临床试验项目（截止到2018年12月，检索词：CAR-T）已有729项，其中我国有235项，处于世界前列。目前在国家食品药品监督管理总局药品评审中心（http://www.cde.org.cn/），按Ⅰ类治疗用生物制品新药登记的临床试验（截止到2018年11月28日）有25项， 其中南京传奇生物科技有限公司（登记号CTR20181007）、上海恒润达生生物科技有限公司（登记号CTR20181354）等公司的CAR-T细胞治疗，已经获得了CFDA的临床试验申请受理。在不断增长的肿瘤患者的需求和国家政策上的大力支持以及大量资金的投入下，国内CAR-T细胞治疗产品的上市，亦是指日可待。

全书共分六章，章肿瘤免疫治疗技术及原理，包括：肿瘤免疫治疗简介、基因修饰T细胞技术简介、代CAR-T技术、第二代CAR-T技术、第三代和第四代CAR-T技术五节，主要介绍肿瘤免疫治疗的基础知识和基本原理、CAR-T技术原理和结构特征等内容。第二章CAR-T细胞治疗血液系统肿瘤进展，包括：概述、CAR-T细胞治疗急性白血病、CAR-T细胞在ALL治疗中存在的问题与展望、CAR-T细胞治疗慢性淋巴细胞白血病、CAR-T细胞治疗淋巴瘤、CAR-T细胞治疗多发性骨髓瘤、同种异体（供体）来源的CAR-T细胞七节，主要介绍CAR-T细胞在血液系统肿瘤治疗中的应用及进展。第三章CAR-T细胞在实体瘤中的应用，包括：CAR-T细胞治疗实体瘤概述、CAR-T细胞在头颈部肿瘤治疗中的应用、CAR-T细胞在胸部肿瘤治疗中的应用、CAR-T细胞在腹腔肿瘤治疗中的应用、CAR-T细胞在泌尿及生殖系统肿瘤治疗中的应用、CAR-T细胞治疗骨肿瘤及皮肤软组织肿瘤、可用于多种实体瘤的靶点、CAR-T细胞治疗实体瘤的现状和展望八节，主要介绍CAR-T细胞在实体瘤治疗中的应用及进展和展望。第四章CAR-T细胞治疗并发症，包括：CAR-T细胞治疗并发症概述、细胞因子风暴、CAR-T细胞治疗相关性脑病、噬血细胞综合征/巨噬细胞活化综合征、其他CAR-T治疗相关并发症五节，主要介绍CAR-T所引起的并发症的原理、诊断和治疗手段等。第五章TCR-T细胞治疗研究进展，包括：TCR-T细胞的定义与肿瘤识别、TCR-T细胞治疗靶抗原的选择、TCR-T细胞治疗流程及影响因素、TCR-T细胞临床试验及存在的问题、TCR-T细胞治疗研究进展五节，主要介绍TCR-T的基本原理、临床应用及进展等。第六章CAR-T研究进展，包括：基因修饰通用型CAR-T细胞的临床应用、CAR-NK研究进展、CAR-T细胞免疫治疗临床推广所面临的工程化挑战三节，主要介绍通用型CAR-T细胞的原理和技术，CAR-NK细胞治疗的原理、现状及进展，CAR-T细胞治疗的工业化生产及进展等。

本书由该领域一线科研、临床工作人员及专家共同编写，力求全面系统地反映基因修饰T细胞治疗技术的发展及展望。本书既涉及基因修饰T细胞技术的基本原理，又较为系统、全面地介绍了该技术在临床前和临床的应用情况，尤其是重点介绍了国内外在该领域的前沿进展，希望对该领域感兴趣的一些生物医学工作者，通过阅读本书初步掌握自行制备CAR-T细胞的方法，作为专业生产制备的参考用书；希望临床医师能够通过本书的介绍，基本了解和掌握CAR-T细胞治疗技术及其临床应用，包括CAR-T细胞治疗临床并发症的诊断和防治等。由于全书各章节所属领域研究工作的深度不同，不同作者的写作风格也有差别，全书在文字上难免有一定的差异；同时，由于近年来CAR-T细胞免疫治疗领域的发展非常迅速，难免会有分歧和争议，敬请广大读者谅解。

本书的出版需要感谢各位作者的辛勤劳动，尤其是中国人民解放军总医院第七医学中心（原解放军陆军总医院）生物治疗中心曹俊霞博士、董杰博士、游嘉博士、武立华医生等同事的努力和奉献！感谢刘金龙、闫志凌、朱峰、平玉、高伟健等对于本书图表的检索及制作而付出的心血！后，对在本书从准备到出版过程中做出贡献的所有人一并表示感谢！

编者

2018年12月6日于北京